Khi NIPT phát hiện bất thường: Cách tiếp cận theo từng nhóm nhiễm sắc thể và gen

Khi nhận kết quả NIPT nguy cơ cao, nhiều gia đình thường chỉ tập trung vào câu hỏi: “Thai có bệnh hay không?”

Tuy nhiên, NIPT hiện nay có thể báo cáo nhiều nhóm bất thường rất khác nhau: từ bất thường số lượng nhiễm sắc thể giới tính, trisomy hiếm, vi mất đoạn – vi lặp đoạn đến một số bệnh đơn gen ở các xét nghiệm mở rộng.

Bác sĩ cần biết NIPT đang nghi ngờ loại bất thường nào, sau đó mới lựa chọn những cấu trúc cần khảo sát kỹ trên siêu âm và xét nghiệm xác nhận phù hợp.

ACOG và SMFM 2025–2026 hiện khuyến cáo mọi kết quả cfDNA/NIPT dương tính cần được tư vấn di truyền, siêu âm hình thái chi tiết và cung cấp lựa chọn xét nghiệm chẩn đoán bằng CVS hoặc chọc ối. ACOG

Có thể chia kết quả NIPT mở rộng thành 4 nhóm lớn

Đây chính là lý do một kết quả “NIPT dương tính” cần được đọc theo nhóm bất thường, thay vì chỉ nhìn dòng kết luận cuối cùng.

Nhóm 1: Bất thường nhiễm sắc thể giới tính – SCA

Nhóm này gồm:

• 45,X – Turner
• 47,XXY – Klinefelter
• 47,XXX – Triple X
• 47,XYY – Jacobs

Theo SMFM 2025, sàng lọc SCA bằng cfDNA nên được cung cấp theo hình thức opt-in, nghĩa là thai phụ được tư vấn trước và chủ động lựa chọn có muốn nhận nhóm kết quả này hay không. Hiệu năng NIPT đối với SCA nhìn chung thấp hơn Trisomy 21. SMFM Publications

Siêu âm SCA tập trung vào gì?

Điều này khác nhau rõ rệt giữa các SCA.

45,X – Turner có thể biểu hiện khá rõ trên siêu âm với:

• • • NT tăng
    • Nang bạch huyết vùng cổ
    • Phù thai
    • Tràn dịch
    • Bệnh tim bên trái như hẹp eo động mạch chủ
    • Bất thường thận

Ngược lại, 47,XXY, 47,XXX và 47,XYY thường không có kiểu hình siêu âm đặc hiệu, và thai có thể hoàn toàn bình thường về hình thái. Vì vậy, một siêu âm bình thường không loại trừ các bất thường này.

Xác nhận bằng gì?

Karyotype trên mẫu CVS hoặc nước ối thường giúp xác định:

• • Số lượng NST giới tính
  • Có khảm hay không
  • Một số bất thường cấu trúc NST

FISH có thể được bổ sung khi cần đánh giá nhanh hoặc nghi ngờ mức khảm thấp. ACMG cũng xem phân tích nhiễm sắc thể hoặc CMA ± FISH là các phương pháp phù hợp để xác nhận SCA sau NIPT. Nature

Nhóm 2: RAT – trisomy nhiễm sắc thể thường hiếm

Một số NIPT genome-wide có thể báo cáo trisomy ở các nhiễm sắc thể khác ngoài 13, 18 và 21, ví dụ:

Trisomy 7, 16, 15, 22, 8, 2 hoặc 20.

Nhóm này đặc biệt phức tạp vì rất nhiều kết quả NIPT bất thường có thể xuất phát từ khảm giới hạn ở bánh nhau – confined placental mosaicism, trong khi thai không có trisomy toàn phần.

Siêu âm RAT cần nhìn gì?

Không nên chỉ tìm một dị tật đặc hiệu. Bác sĩ cần đánh giá theo bốn trục:

1. 1. 1. Hình thái thai → não, tim, mặt, bụng, thận, hệ xương tùy bất thường nghi ngờ
      2. Bánh nhau → kích thước, hình thái và các dấu hiệu bất thường chức năng bánh nhau
      3. Tăng trưởng thai → vì khảm bánh nhau, đặc biệt một số trisomy như T16, có thể liên quan thai chậm tăng trưởng
      4. Nước ối và Doppler → theo dõi khi tuổi thai lớn hơn nếu xuất hiện FGR hoặc dấu hiệu suy chức năng bánh nhau.

Vì sao có khi cần xét nghiệm UPD?

Một trisomy có thể được “sửa” trong quá trình phát triển bằng cách mất đi một NST dư. Sau quá trình trisomy rescue, thai có thể còn lại hai NST đều đến từ cùng một bố hoặc cùng một mẹ. Hiện tượng này gọi là: UPD – Uniparental Disomy.

UPD đặc biệt có ý nghĩa đối với các nhiễm sắc thể chứa vùng imprinting, chẳng hạn NST 7, 14, 15 hoặc 20.

→ quyết định phụ thuộc nhiễm sắc thể liên quan và cơ chế nghi ngờ.

Nhóm 3: CNV – vi mất đoạn và vi lặp đoạn

Copy Number Variant – CNV là tình trạng một đoạn nhiễm sắc thể bị mất hoặc lặp lại. Một số NIPT mở rộng có thể báo cáo:

• 22q11.2 deletion – DiGeorge
• 1p36 deletion
• 15q11–q13
• 4p16.3 – Wolf–Hirschhorn
• 5p15 – Cri-du-chat
• Các CNV khác

Siêu âm cần khảo sát theo hội chứng

Ví dụ:

Tại sao karyotype có thể không đủ?

Karyotype quan sát nhiễm sắc thể dưới kính hiển vi nên có giới hạn về độ phân giải.

Một vi mất đoạn nhỏ có thể: CMA dương tính nhưng karyotype hoàn toàn bình thường.

→ khi NIPT nghi ngờ một CNV, xét nghiệm xác nhận phù hợp thường là: 

Chọc ối/CVS + Chromosomal Microarray – CMA

ACMG cũng khuyến nghị các kết quả NIPT báo mất/lặp đoạn nhỏ cần được xác nhận bằng CMA. Nature

Nhóm 4: SGD – các bất thường đơn gen

Một số xét nghiệm cfDNA thương mại hiện mở rộng sang các bệnh do biến thể ở một gen. Ví dụ với các gen thường gặp:

Đây là nhóm cho thấy rõ nhất vai trò của việc đọc kiểu hình siêu âm trước khi chọn xét nghiệm gen.

Ví dụ, một thai có: xương đùi rất ngắn + xương cong + gãy xương

sẽ đặt ra câu hỏi di truyền hoàn toàn khác với thai có: NT tăng + nang bạch huyết + bất thường tim.

Xét nghiệm xác nhận khi nghi ngờ bệnh đơn gen

Khi siêu âm gợi ý một bệnh liên quan đến một gen cụ thể, bác sĩ có thể lựa chọn xét nghiệm gen đích. Nếu kiểu bất thường có thể do nhiều gen khác nhau, có thể sử dụng panel gen, tức xét nghiệm đồng thời một nhóm gen liên quan.

Trong trường hợp thai có nhiều dị tật nhưng chưa xác định được nguyên nhân, và các xét nghiệm nhiễm sắc thể như karyotype hoặc CMA không giải thích được bất thường, có thể cân nhắc WES – Whole Exome Sequencing (giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa). WES khảo sát đồng thời hàng nghìn gen, tập trung vào các vùng mã hóa protein, nơi tập trung nhiều biến thể gây bệnh đã biết.

Khi thực hiện trước sinh, thường ưu tiên trio-WES, tức phân tích đồng thời thai + mẹ + bố, giúp xác định biến thể của thai là di truyền từ bố mẹ hay mới xuất hiện và hỗ trợ diễn giải kết quả chính xác hơn.

Có thể hiểu đơn giản:

Gen đích → tìm một gen nghi ngờ rõ
Panel gen → tìm một nhóm gen liên quan
WES → khảo sát hàng nghìn gen khi chưa rõ nguyên nhân cụ thể

Điều quan trọng là phân biệt:

Gen đích, panel gen và WES là các xét nghiệm chẩn đoán trên DNA của thai, thường từ mẫu CVS hoặc nước ối; khác với single-gene NIPT trên máu mẹ, vốn vẫn là xét nghiệm sàng lọc.

Vì sao siêu âm phải đi trước hoặc song song với xét nghiệm xác nhận?

Siêu âm không thay thế xét nghiệm di truyền, nhưng nó giúp trả lời ba câu hỏi rất quan trọng:

1. 1. Thai đã có biểu hiện phù hợp với kết quả NIPT chưa?
   2. Có thêm cơ quan nào bất thường cần khảo sát chuyên sâu không?
   3. Loại xét nghiệm nào có khả năng trả lời đúng câu hỏi nhất?

Ví dụ:

NIPT 45,X + nang bạch huyết + phù thai
→ tăng mức độ phù hợp kiểu hình Turner

NIPT T16 + thai nhỏ + bánh nhau bất thường
→ cần đặc biệt lưu ý khảm bánh nhau và theo dõi FGR

NIPT 22q11.2 deletion + dị tật đường ra tim
→ CMA trở nên đặc biệt quan trọng

Nghi ngờ PTPN11 + NT tăng/nang bạch huyết nhưng CMA bình thường
→ hướng đến xét nghiệm RASopathy hoặc giải trình tự gen.

ACOG 2026 vẫn khuyến cáo một kết quả cfDNA dương tính được theo sau bởi tư vấn di truyền + siêu âm chi tiết + đề nghị xét nghiệm chẩn đoán. ACOG

Lộ trình khi NIPT mở rộng báo bất thường

1. Bác sĩ xác định nhóm bất thường
   SCA, RAT, CNV hay bệnh đơn gen
2. Siêu âm chi tiết theo bất thường nghi ngờ
   Tập trung vào các cơ quan liên quan như tim, não, mặt, thận, hệ xương, tăng trưởng và bánh nhau
3. Bác sĩ tư vấn giới hạn của NIPT và đề xuất xét nghiệm chẩn đoán phù hợp

• • SCA → karyotype ± FISH
  • RAT → phân tích NST/CMA ± UPD
  • CNV → CMA
  • SGD → gen đích, panel gen hoặc WES

4. Gia đình quyết định có thực hiện CVS hoặc chọc ối hay không

Nếu gia đình không làm xét nghiệm xâm lấn thì sao?

Gia đình có quyền lựa chọn không thực hiện CVS hoặc chọc ối sau khi đã được giải thích rằng khi đó NIPT vẫn chỉ là một kết quả sàng lọc và thai chưa có chẩn đoán xác định. Nếu tiếp tục thai kỳ, việc theo dõi nên được cá thể hóa theo bất thường đang nghi ngờ, có thể gồm:

• • Siêu âm hình thái chi tiết quý II ở 18–22 tuần
  • Siêu âm tim thai chuyên sâu nếu bệnh có liên quan tim
  • Siêu âm thần kinh thai chuyên sâu nếu liên quan CNS
  • MRI thai nhi (cần đánh giá rõ hơn não và hệ thần kinh trung ương
  • Đánh giá thận, hệ xương hoặc các cơ quan đặc hiệu tùy hội chứng
  • Siêu âm quý III theo dõi tăng trưởng, nước ối, bánh nhau
  • Doppler khi có FGR hoặc bất thường chức năng bánh nhau
  • Xét nghiệm xác nhận sau sinh nếu vẫn cần xác định chẩn đoán

ACOG khuyến nghị mọi thai kỳ đều cần khảo sát hình thái quý II bất kể phương pháp sàng lọc di truyền đã lựa chọn. ACOG

Nguồn chuyên môn chính: SMFM Consult Series #74 về cfDNA 2025, được ACOG endorse và cập nhật Practice Advisory 2026; ACMG guidance về xét nghiệm xác nhận sau NIPS dương tính; ISUOG về cfDNA và thủ thuật chẩn đoán trước sinh; ISPD Position Statement về prenatal genome/exome sequencing. SMFM Publications

Chia sẻ: