CNV trong NIPT mở rộng là gì? Ý nghĩa và giới hạn của xét nghiệm

NIPT được biết đến nhiều nhất với khả năng sàng lọc các bất thường số lượng nhiễm sắc thể thường gặp như trisomy 21, 18 và 13. Một số NIPT mở rộng hiện nay còn phân tích các đoạn nhiễm sắc thể nhỏ hơn nhằm phát hiện nguy cơ CNV – Copy Number Variant, tức những vùng DNA bị mất hoặc tăng thêm số bản sao.

Khả năng này mở rộng phạm vi sàng lọc trước sinh, nhưng cũng dễ gây hiểu nhầm: NIPT phát hiện nguy cơ CNV vẫn là xét nghiệm sàng lọc, không phải xét nghiệm chẩn đoán. Các hiệp hội chuyên môn hiện chưa khuyến cáo sàng lọc CNV toàn hệ gen bằng cfDNA thường quy cho tất cả thai phụ. SMFM Publications

1. CNV là gì?

CNV là viết tắt của Copy Number Variant – biến thể số lượng bản sao.

Thông thường, mỗi vùng DNA có số bản sao nhất định. Khi một đoạn nhiễm sắc thể bị mất hoặc xuất hiện thêm, sẽ hình thành:

• Deletion: mất một đoạn vật liệu di truyền
• Duplication: lặp hoặc tăng thêm một đoạn vật liệu di truyền

Kích thước CNV có thể từ rất nhỏ đến hàng chục megabase (Mb). Nếu CNV chứa các gen quan trọng, nó có thể liên quan đến dị tật bẩm sinh, bất thường phát triển thần kinh hoặc một hội chứng di truyền.

Tuy nhiên, không phải CNV nào cũng gây bệnh. Một số CNV lành tính hoặc chưa xác định rõ ý nghĩa lâm sàng.

2. NIPT mở rộng phát hiện CNV như thế nào?

Trong máu thai phụ có cell-free DNA – cfDNA, trong đó một phần chủ yếu có nguồn gốc từ bánh nhau.

NIPT sử dụng kỹ thuật giải trình tự DNA để đánh giá tỷ lệ vật liệu di truyền đến từ các vùng khác nhau trên nhiễm sắc thể.

Nếu một vùng có tín hiệu thấp hơn hoặc cao hơn dự kiến, thuật toán có thể nghi ngờ:

• Mất đoạn
• Lặp đoạn
• Một bất thường cấu trúc không cân bằng

Một số nền tảng NIPT toàn hệ gen có thể khảo sát CNV khoảng ≥7 Mb, nhưng ngưỡng phát hiện thay đổi theo công nghệ, độ sâu giải trình tự, fetal fraction và thuật toán của từng phòng xét nghiệm. ISPD nhấn mạnh khả năng phát hiện CNV phụ thuộc đáng kể vào các yếu tố này. Obstetrics and Gynecology

Vì vậy, thuật ngữ “NIPT mở rộng có sàng lọc CNV” không có nghĩa mọi xét nghiệm trên thị trường đều khảo sát cùng một phạm vi.

3. CNV khác với trisomy 21, 18 và 13 như thế nào?

Có thể hiểu đơn giản:

Do đó, CNV còn được gọi là bất thường dưới nhiễm sắc thể – subchromosomal imbalance.

Một CNV kích thước lớn có thể được NIPT genome-wide phát hiện dễ hơn. Những CNV rất nhỏ có thể nằm dưới giới hạn phân giải của xét nghiệm.

4. CNV có giống hội chứng vi mất đoạn không?

Có liên quan nhưng không hoàn toàn giống nhau.

Các hội chứng vi mất đoạn/vi lặp đoạn cũng là một dạng CNV, thường có kích thước nhỏ.

Ví dụ:

• Mất đoạn 22q11.2 – hội chứng DiGeorge
• Mất đoạn 5p – hội chứng Cri-du-chat
• Mất đoạn 4p – hội chứng Wolf–Hirschhorn
• Mất đoạn 1p36

Tuy nhiên, NIPT sàng lọc một panel vi mất đoạn cụ thể khác về kỹ thuật và phạm vi so với NIPT genome-wide tìm các CNV lớn trên toàn bộ hệ gen.

ISPD lưu ý các hội chứng vi mất đoạn/vi lặp đoạn thường có kích thước dưới 5 Mb, trong khi nhiều nền tảng NIPT toàn hệ gen có giới hạn phát hiện khoảng 7 Mb hoặc lớn hơn. Obstetrics and Gynecology

5. NIPT mở rộng có phát hiện được tất cả CNV của thai không?

Không.

Đây là giới hạn quan trọng nhất cần hiểu trước khi xét nghiệm.

ISPD ghi nhận hơn một nửa các CNV gây bệnh được phát hiện trong quần thể chẩn đoán trước sinh có kích thước dưới 7 Mb, tức nằm dưới giới hạn phân giải của nhiều hệ thống NIPT genome-wide hiện nay. Obstetrics and Gynecology

Vì vậy:

NIPT CNV nguy cơ thấp không có nghĩa thai chắc chắn không có vi mất đoạn hoặc vi lặp đoạn gây bệnh.

Khả năng phát hiện còn phụ thuộc vào:

• Kích thước CNV
• Vị trí trên nhiễm sắc thể
• Fetal fraction
• Độ sâu giải trình tự
• Công nghệ của phòng xét nghiệm
• Tỷ lệ khảm

Đây là lý do không nên xem NIPT mở rộng tương đương với CMA.

6. Độ chính xác của NIPT đối với CNV như thế nào?

Độ chính xác đối với trisomy 21, 18 và 13 đã được nghiên cứu rất đầy đủ. Ngược lại, bằng chứng đối với CNV vẫn còn không đồng nhất.

Một phân tích gộp gồm hơn 1,5 triệu xét nghiệm cfDNA báo cáo PPV gộp khoảng 37,5% đối với CNV phân đoạn, nhưng kết quả khác biệt lớn giữa các nghiên cứu. Điều này có nghĩa là hiệu năng thực tế phụ thuộc mạnh vào loại CNV, kích thước bất thường, dân số được xét nghiệm và nền tảng kỹ thuật. PubMed

ISPD cũng ghi nhận trong các chương trình NIPT genome-wide ở Bỉ và Hà Lan, PPV đối với các bất thường dưới nhiễm sắc thể lần lượt khoảng 47% và 32%. Obstetrics and Gynecology

Các con số này không nên áp dụng trực tiếp cho mọi gói NIPT, vì mỗi hệ thống có phạm vi và tiêu chuẩn báo cáo khác nhau.

7. Tại sao NIPT có thể báo CNV nguy cơ cao nhưng thai lại bình thường?

NIPT phân tích cfDNA trong máu mẹ chứ không lấy trực tiếp DNA từ thai.

Phần cfDNA được gọi là “DNA thai” thực chất chủ yếu xuất phát từ bánh nhau.

Vì vậy kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi:

• Khảm khu trú bánh nhau: bất thường có trong bánh nhau nhưng không có ở thai
• CNV của chính người mẹ
• Khảm ở mẹ
• Song thai tiêu biến
• Một số yếu tố sinh học hoặc kỹ thuật khác

ISPD lưu ý NIPT genome-wide thậm chí có thể phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể của mẹ. Obstetrics and Gynecology

Do đó, kết quả nguy cơ cao luôn cần được xác nhận bằng xét nghiệm chẩn đoán trước khi đưa ra quyết định liên quan đến thai kỳ.

8. Nếu NIPT phát hiện CNV nguy cơ cao thì cần làm gì?

Không nên kết luận thai mắc bệnh chỉ dựa trên NIPT.

Các bước tiếp theo thường gồm:

1. Tư vấn di truyền

Cần xác định:

• CNV nằm ở nhiễm sắc thể nào
• Kích thước bao nhiêu
• Những gen nào nằm trong vùng này
• CNV có liên quan đến một hội chứng đã biết hay không
• Khả năng kết quả có nguồn gốc từ mẹ hoặc bánh nhau

2. Siêu âm chuyên sâu

Bác sĩ sẽ khảo sát hình thái thai, đặc biệt những cơ quan có liên quan đến CNV nghi ngờ.

Tuy nhiên, siêu âm bình thường không loại trừ một CNV gây bệnh.

3. Xét nghiệm chẩn đoán

Tùy tuổi thai có thể thực hiện:

• Sinh thiết gai nhau – CVS
• Chọc ối

Mẫu thu được thường được xét nghiệm bằng Chromosomal Microarray Analysis – CMA để xác định chính xác CNV.

Nếu cần thiết, cha và mẹ cũng có thể được xét nghiệm để xác định CNV của thai là:

• Mới xuất hiện – de novo
• Hay được di truyền từ cha hoặc mẹ

Việc này có thể ảnh hưởng đáng kể đến diễn giải kết quả và tư vấn nguy cơ tái diễn.

9. NIPT CNV khác CMA như thế nào?

Nếu mục tiêu của gia đình là biết chính xác thai có mang CNV hay không, xét nghiệm chẩn đoán và CMA cung cấp thông tin đầy đủ hơn NIPT mở rộng.

SMFM năm 2025, trong hướng dẫn được ACOG endorsement, khuyến cáo những thai phụ muốn biết nguy cơ CNV của thai nên được tư vấn về xét nghiệm chẩn đoán thay vì dựa vào cfDNA sàng lọc microdeletion, đồng thời không khuyến cáo sử dụng thường quy cfDNA để sàng lọc các mất/lặp đoạn lớn toàn hệ gen. SMFM Publications

10. Có nên chọn NIPT mở rộng có CNV cho tất cả thai phụ?

Theo hướng dẫn hiện tại, chưa có đủ bằng chứng để khuyến cáo thường quy cho mọi thai phụ.

SMFM 2025:

• Không khuyến cáo sàng lọc microdeletion thường quy trong dân số chung
• Không khuyến cáo sử dụng thường quy NIPT cho các mất đoạn/lặp đoạn lớn toàn hệ gen
• Nếu thực hiện, cần tư vấn rõ trước xét nghiệm về phạm vi và giới hạn kỹ thuật

Hướng dẫn này được ACOG endorsement. SMFM Publications

ISPD cũng đưa ra quan điểm tương tự: bằng chứng hiện tại chưa đủ để khuyến cáo NIPT phát hiện các bất thường dưới nhiễm sắc thể thường quy ở quần thể không chọn lọc. Obstetrics and Gynecology

Điều này không có nghĩa xét nghiệm CNV bằng NIPT không có giá trị. Nó có thể cung cấp thêm thông tin trong một số tình huống, nhưng người bệnh cần hiểu rằng phạm vi mở rộng đi kèm với nhiều kết quả khó diễn giải và nhu cầu xác nhận xâm lấn cao hơn.

11. Những điều cần nhớ về CNV trong NIPT mở rộng

• CNV là mất hoặc tăng thêm một đoạn DNA
• NIPT mở rộng có thể phát hiện một số CNV, đặc biệt các CNV kích thước lớn
• Mỗi nền tảng NIPT có ngưỡng kích thước và phạm vi khảo sát khác nhau
• NIPT không phát hiện tất cả CNV gây bệnh
• Kết quả nguy cơ cao không phải chẩn đoán
• Kết quả nguy cơ thấp không loại trừ hoàn toàn vi mất đoạn/vi lặp đoạn
• Kết quả bất thường cần tư vấn di truyền và thường cần CVS/chọc ối + CMA để xác nhận
• NIPT CNV hiện chưa được ACOG/SMFM khuyến cáo làm sàng lọc thường quy cho mọi thai phụ SMFM Publications

Kết luận

NIPT mở rộng đã giúp mở rộng phạm vi sàng lọc từ các trisomy thường gặp sang một số mất đoạn và lặp đoạn nhiễm sắc thể – CNV.

Tuy nhiên, càng mở rộng phạm vi sàng lọc, việc diễn giải kết quả càng phức tạp. Khả năng phát hiện CNV phụ thuộc vào kích thước bất thường, fetal fraction và công nghệ của từng xét nghiệm; nhiều CNV gây bệnh nhỏ vẫn nằm ngoài khả năng phát hiện của NIPT.

Vì vậy, có thể hiểu ngắn gọn:

NIPT mở rộng CNV → phát hiện nguy cơ

CMA trên CVS/chọc ối → xác nhận chẩn đoán

Hiểu đúng sự khác biệt này giúp người bệnh lựa chọn xét nghiệm phù hợp và tránh xem một kết quả NIPT mở rộng như kết luận cuối cùng về bộ nhiễm sắc thể của thai.

Tài liệu tham khảo

1. Society for Maternal-Fetal Medicine. Consult Series #74: Cell-free DNA screening for aneuploidies – Updated guidance, 2025; ACOG endorsement. SMFM Publications
2. International Society for Prenatal Diagnosis. Position statement on the use of NIPT for fetal chromosomal conditions in singleton pregnancies, 2023. Obstetrics and Gynecology
3. Raymond YC, et al. The accuracy of cell-free DNA screening for fetal segmental copy number variants: systematic review and meta-analysis. BJOG, 2023. PubMed
4. Soster E, et al. Concordance between genome-wide cfDNA screening and diagnostic test results for large copy-number variants, 2026. Nghiên cứu này tiếp tục cho thấy sự không đồng nhất giữa kết quả cfDNA và chẩn đoán, đồng thời nhấn mạnh vai trò của các yếu tố nguồn gốc mẹ và bánh nhau trong những trường hợp bất tương hợp. PubMed

Chia sẻ: