Tầm soát bệnh đơn gen trội ở thai: Những điều cha mẹ cần biết

Các xét nghiệm NIPT truyền thống chủ yếu tập trung vào bất thường số lượng nhiễm sắc thể như hội chứng Down, Edwards và Patau. Tuy nhiên, thai nhi còn có thể mắc những bệnh do biến thể gây bệnh chỉ nằm trên một gen, được gọi là bệnh đơn gen. Trong đó, bệnh di truyền trội đặc biệt đáng chú ý vì một số trường hợp có thể xuất hiện do đột biến mới ở thai, dù cả cha và mẹ hoàn toàn khỏe mạnh và không có tiền sử gia đình.

Hiện nay đã xuất hiện các xét nghiệm cfDNA/NIPT mở rộng nhằm sàng lọc một số bệnh đơn gen trội từ máu mẹ. Tuy nhiên, đây vẫn là lĩnh vực đang phát triển và cần phân biệt rõ giữa sàng lọc và chẩn đoán xác định.

Bệnh đơn gen trội là gì?

Mỗi người có hai bản sao của phần lớn các gen, một bản sao nhận từ cha và một từ mẹ.

Trong bệnh di truyền trội, chỉ cần một bản sao của gen có biến thể gây bệnh đã có thể làm xuất hiện bệnh.

Nếu cha hoặc mẹ mắc một bệnh di truyền trội và mang biến thể dị hợp tử, mỗi lần mang thai thường có khoảng 50% khả năng truyền biến thể đó cho con. Tuy nhiên, mức độ biểu hiện của bệnh có thể khác nhau tùy gen, loại biến thể, độ thấm và tính biểu hiện của bệnh.

Một số ví dụ về bệnh hoặc hội chứng thường có cơ chế di truyền trội gồm:

Không phải tất cả bệnh đơn gen trội đều có biểu hiện giống nhau. Một số gây bất thường xương rõ rệt, trong khi những bệnh khác chủ yếu ảnh hưởng tim, thần kinh hoặc sự phát triển của trẻ.

Cha mẹ bình thường, tại sao thai vẫn có thể mắc bệnh đơn gen trội?

Đây là điểm quan trọng nhất khi giải thích về nhóm bệnh này. Không phải mọi bệnh di truyền đều được truyền từ cha hoặc mẹ. Một biến thể gây bệnh có thể xuất hiện lần đầu tiên ở tinh trùng, noãn hoặc trong những giai đoạn rất sớm sau thụ tinh. Trường hợp này được gọi là: Đột biến mới – de novo

Ví dụ, khoảng 80% người mắc achondroplasia có cha mẹ không mắc bệnh và nguyên nhân là biến thể de novo trên gen FGFR3. NCBI

Số lượng biến thể de novo nói chung tăng theo tuổi của người cha. Tuy nhiên, tuổi cha cao đơn độc không đủ để dự đoán thai mắc một bệnh cụ thể, và không nên hiểu rằng cha trên một độ tuổi nhất định thì thai chắc chắn có nguy cơ cao.

Sàng lọc người lành mang gen có phát hiện bệnh đơn gen trội không?

Không hoàn toàn.Carrier screening – sàng lọc người lành mang gen bệnh chủ yếu nhằm phát hiện các bệnh di truyền lặn. Ví dụ, nếu cả cha và mẹ cùng mang biến thể gây bệnh beta-thalassemia, thai có nguy cơ mắc bệnh.

Trong khi đó, nhiều bệnh đơn gen trội ở thai có thể do đột biến de novo, tức là biến thể không tồn tại trong mẫu máu của cha hoặc mẹ.

Carrier screening của cha mẹ và sàng lọc bệnh đơn gen trội ở thai trả lời hai câu hỏi di truyền khác nhau.

Có thể phát hiện bệnh đơn gen trội bằng siêu âm không?

Siêu âm có thể giúp phát hiện một số biểu hiện của bệnh đơn gen, nhưng không thể phát hiện tất cả. Một số bệnh có thể gây:

Tuy nhiên, có ba hạn chế quan trọng. 

Thứ nhất, một số biểu hiện chỉ xuất hiện ở quý II hoặc quý III.

Thứ hai, cùng một dấu hiệu siêu âm có thể gặp trong nhiều bệnh khác nhau.

Thứ ba, một số bệnh đơn gen gần như không có dấu hiệu đặc hiệu trên siêu âm trước sinh.

Vì vậy, siêu âm và xét nghiệm di truyền bổ sung cho nhau, không thay thế hoàn toàn cho nhau.

NIPT đơn gen hoạt động như thế nào?

Trong máu thai phụ có các đoạn DNA tự do, trong đó một phần có nguồn gốc từ bánh nhau và phản ánh vật liệu di truyền của thai. Các xét nghiệm single-gene cfDNA screening, thường được gọi là NIPT đơn gen, sử dụng công nghệ giải trình tự để tìm một số biến thể gây bệnh trên các gen đã được lựa chọn trước. Quy trình thường gồm:

1. 1. Lấy máu mẹ
   2. Tách cfDNA trong huyết tương
   3. Giải trình tự các gen hoặc vị trí đột biến nằm trong phạm vi xét nghiệm
   4. Phân tích khả năng thai mang một biến thể gây bệnh

Tuy nhiên, xét nghiệm chỉ khảo sát những gen và biến thể nằm trong panel được thiết kế. Kết quả nguy cơ thấp không loại trừ tất cả bệnh đơn gen.

NIPT đơn gen có phải xét nghiệm chẩn đoán không?

Không. Đây vẫn là xét nghiệm sàng lọc.

ACOG trong Practice Advisory về cfDNA cho bệnh đơn gen, được tái xác nhận tháng 9/2024, cho rằng hiện chưa có đủ dữ liệu về độ chính xác và giá trị dự đoán trong dân số sản khoa nói chung, vì vậy không khuyến cáo sử dụng single-gene cfDNA screening thường quy trong thai kỳ. ACOG

Điều này không đồng nghĩa xét nghiệm không có giá trị, mà có nghĩa cần tư vấn rõ về mức độ bằng chứng và giới hạn trước khi lựa chọn.

Nếu kết quả NIPT đơn gen nguy cơ cao thì phải làm gì?

Một kết quả sàng lọc nguy cơ cao không nên được sử dụng đơn độc để kết luận thai mắc bệnh. Tùy tuổi thai, bác sĩ có thể đề nghị:

• • Sinh thiết gai nhau – CVS
  • Chọc ối
  • Xét nghiệm gen mục tiêu trên DNA của thai
  • Xét nghiệm cha mẹ khi cần
  • Tư vấn di truyền
  • Siêu âm hình thái chuyên sâu

Xét nghiệm chẩn đoán sẽ kiểm tra trực tiếp biến thể nghi ngờ trên mẫu gai nhau hoặc nước ối. Nếu gia đình đã biết trước cha hoặc mẹ mang một biến thể gây bệnh cụ thể, phương án phù hợp hơn thường là tư vấn di truyền và xét nghiệm chẩn đoán mục tiêu, thay vì chỉ dựa vào một panel NIPT đơn gen.

Kết quả nguy cơ thấp có loại trừ được bệnh đơn gen không?

Không. Kết quả nguy cơ thấp chỉ làm giảm khả năng mắc những bệnh và những biến thể nằm trong phạm vi xét nghiệm. Thai vẫn có thể mắc:

• • Một bệnh đơn gen không nằm trong panel
  • Một biến thể mới chưa được khảo sát
  • Bệnh do gen chưa được xác định rõ
  • Bất thường nhiễm sắc thể hoặc cấu trúc gen thuộc nhóm khác
  • Một bệnh không do nguyên nhân di truyền

Do đó, thai phụ vẫn cần siêu âm quý I và siêu âm hình thái thai ở quý II theo lịch chăm sóc thai kỳ. Nếu siêu âm phát hiện dị tật dù NIPT nguy cơ thấp, cần đánh giá lại và có thể cân nhắc xét nghiệm chẩn đoán như CMA hoặc WES tùy kiểu hình.

Những trường hợp nào nên được tư vấn kỹ hơn về bệnh đơn gen?

Tư vấn di truyền đặc biệt có giá trị khi:

• • Cha hoặc mẹ mắc một bệnh di truyền trội
  • Gia đình đã biết một biến thể gây bệnh
  • Đã từng có thai hoặc con mắc bệnh đơn gen
  • Siêu âm phát hiện bất thường nghi ngờ hội chứng di truyền
  • Thai có nhiều dị tật phối hợp
  • Dị tật tương tự tái diễn qua nhiều thai kỳ
  • Cha mẹ muốn tìm hiểu các lựa chọn sàng lọc di truyền mở rộng

Riêng tuổi cha cao có liên quan đến sự gia tăng số lượng biến thể de novo, nhưng không nên được sử dụng đơn độc để khẳng định nguy cơ thai mắc bệnh đơn gen hoặc để thay thế tư vấn di truyền cá thể hóa.

triSure Procare và sàng lọc bệnh đơn gen trội

Tại Việt Nam, một trong những xét nghiệm có tích hợp sàng lọc bệnh đơn gen trội là triSure Procare của Gene Solutions. Theo thông tin sản phẩm, phần NIPT đơn gen trong triSure Procare khảo sát khoảng:

• • 7.000 biến thể gây bệnh
  • Trên 30 gen
  • Liên quan đến 25 bệnh đơn gen trội
  • Có thể thực hiện từ 9 tuần thai

Các bệnh được khảo sát tập trung vào một số nhóm như loạn sản xương, bệnh mô liên kết, hội chứng dính khớp sọ sớm, RASopathies và một số hội chứng thần kinh – đa dị tật. Một số bệnh tiêu biểu trong danh mục gồm achondroplasia, hypochondroplasia, thanatophoric dysplasia, osteogenesis imperfecta, Noonan syndrome, Apert syndrome, Crouzon syndrome, Cornelia de Lange syndrome, CHARGE syndrome, Sotos syndrome và tuberous sclerosis. Gene Solutions

Mẫu được lấy từ máu mẹ, phân tích cfDNA bằng giải trình tự thế hệ mới và thời gian trả kết quả được công bố khoảng 7 ngày. Gene Solutions

Điều cần hiểu trước khi lựa chọn triSure Procare

triSure Procare là xét nghiệm sàng lọc, không phải xét nghiệm chẩn đoán. Do đó:

• • Nguy cơ thấp không loại trừ tất cả bệnh đơn gen
  • Nguy cơ cao cần được tư vấn và xác nhận bằng CVS hoặc chọc ối
  • Xét nghiệm chỉ khảo sát các gen/biến thể nằm trong phạm vi kỹ thuật của sản phẩm
  • Không thay thế siêu âm hình thái thai
  • Không thay thế CMA hoặc WES khi thai đã có bất thường cấu trúc cần chẩn đoán nguyên nhân

Đặc biệt, ACOG và SMFM hiện chưa khuyến cáo NIPT đơn gen như xét nghiệm sàng lọc thường quy cho tất cả thai phụ. Vì vậy, việc lựa chọn các gói mở rộng như triSure Procare nên dựa trên tư vấn trước xét nghiệm và nhu cầu thông tin của từng gia đình. ACOG

Tài liệu tham khảo

1. ACOG. Cell-Free DNA to Screen for Single-Gene Disorders. Practice Advisory, 2019; reaffirmed September 2024. ACOG
2. SMFM. Consult Series #74: Cell-free DNA screening for aneuploidies: Updated guidance. 2025, ACOG endorsed. SMFM Publications
3. GeneReviews. Achondroplasia. NCBI
4. Zhang J, et al. Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders. 2019. PubMed
5. Gene Solutions. triSure Procare NIPT – Sàng lọc toàn diện các bất thường di truyền phổ biến trong thai kỳ. Gene Solutions

Chia sẻ: