Xét nghiệm WES là gì? Khi nào cần giải trình tự exome cho thai nhi?

Khi siêu âm phát hiện bất thường thai nhi nhưng các xét nghiệm nhiễm sắc thể như karyotype hoặc CMA chưa tìm được nguyên nhân, bác sĩ có thể cân nhắc giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa – Whole Exome Sequencing (WES).

WES có khả năng khảo sát đồng thời hàng nghìn gen, đặc biệt hữu ích trong việc tìm bệnh đơn gen gây dị tật thai.

Tuy nhiên, WES không phải xét nghiệm sàng lọc dành cho mọi thai kỳ và cũng không phải xét nghiệm có thể phát hiện tất cả bệnh di truyền. Các hiệp hội chuyên môn nhấn mạnh WES trước sinh cần được lựa chọn đúng trường hợp và đi kèm tư vấn di truyền trước – sau xét nghiệm. SMFM Publications

WES là gì?

WES là viết tắt của Whole Exome Sequencing – giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa.

Bộ gen người có khoảng 3 tỷ nucleotide nhưng chỉ khoảng 1–2% thuộc các vùng exon mã hóa protein. WES tập trung phân tích phần DNA này để tìm những biến thể có khả năng làm thay đổi chức năng protein và gây bệnh.

WES đặc biệt phù hợp để phát hiện:

• • Biến thể thay thế một nucleotide – SNV
  • Các mất hoặc thêm một số nucleotide nhỏ – small indels
  • Các biến thể gây mất chức năng hoặc thay đổi protein liên quan đến bệnh đơn gen

Có thể hình dung: CMA tìm xem một đoạn DNA có bị mất hoặc tăng thêm hay không

Trong khi đó: WES đi sâu vào trình tự của hàng nghìn gen để tìm “lỗi chính tả” bên trong gen.

Hai xét nghiệm vì vậy bổ sung cho nhau, không hoàn toàn thay thế nhau.

WES khác CMA như thế nào?

Do đó, trong thai có bất thường cấu trúc, CMA thường được thực hiện trước hoặc song song theo chiến lược chẩn đoán, còn WES đặc biệt có giá trị khi nghi ngờ một nguyên nhân đơn gen nhưng xét nghiệm nhiễm sắc thể chưa giải thích được.

ISPD 2022, được SMFM ủng hộ, công nhận vai trò ngày càng tăng của exome/genome sequencing trong chẩn đoán thai có nguy cơ bệnh di truyền và nhấn mạnh yêu cầu tư vấn di truyền đầy đủ. SMFM Publications

Khi nào nên cân nhắc WES cho thai nhi?

WES trước sinh thường được cân nhắc khi thai có một hoặc nhiều bất thường cấu trúc đáng kể trên siêu âm, đặc biệt khi:

• • Karyotype hoặc CMA không tìm thấy nguyên nhân
  • Có nhiều dị tật phối hợp ở nhiều cơ quan
  • Kiểu hình siêu âm gợi ý bệnh đơn gen
  • Có bất thường hệ xương
  • Bất thường não phức tạp
  • Phù thai không do miễn dịch chưa xác định nguyên nhân
  • Dị tật tái diễn tương tự ở nhiều thai kỳ
  • Gia đình có tiền sử bệnh di truyền nhưng chưa xác định được gen gây bệnh

WES không nên được hiểu là xét nghiệm mở rộng thường quy cho mọi thai có siêu âm bình thường.

Một phân tích gộp trên 4.350 thai có bất thường cấu trúc và CMA/karyotype không chẩn đoán được cho thấy WES tìm thêm nguyên nhân ở khoảng 31% trường hợp. PubMed

WES có bao nhiêu loại?

WES có thể được thực hiện theo hai cách.

WES đơn – singleton

Chỉ phân tích DNA của thai nhi.

WES trio

Phân tích đồng thời:

• • Thai nhi
  • Người mẹ
  • Người cha

WES trio giúp xác định một biến thể:

• • Được di truyền từ cha hay mẹ
  • Xuất hiện mới ở thai – de novo
  • Có phù hợp với cơ chế di truyền của bệnh hay không

Điều này thường giúp quá trình diễn giải kết quả nhanh và rõ hơn, đặc biệt khi gặp những biến thể hiếm.

Một phân tích gộp về thai có dị tật đa hệ ghi nhận hiệu suất chẩn đoán khoảng 33% sau khi CMA/karyotype âm tính; tuy không chứng minh sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ chẩn đoán giữa singleton và trio trong dữ liệu tổng hợp, thông tin cha mẹ vẫn rất hữu ích cho diễn giải và tư vấn nguy cơ tái mắc. PubMed

Mẫu nào được sử dụng để làm WES trước sinh?

DNA thai có thể được lấy từ:

• • Nước ối sau chọc ối
  • Gai nhau sau CVS
  • Mô thai trong những tình huống thích hợp

Khi thực hiện trio-WES, cần thêm mẫu máu của cha và mẹ.

WES dùng cho chẩn đoán trước sinh vì vậy khác với xét nghiệm cfDNA/NIPT lấy từ máu mẹ. NIPT là xét nghiệm sàng lọc; WES trên mẫu thai là xét nghiệm chẩn đoán phân tử khi xác định được biến thể gây bệnh phù hợp.

Kết quả WES được trả như thế nào?

Biến thể thường được phân loại theo hệ thống ACMG/AMP.

VUS có nghĩa là thai bị bệnh không?

Không. VUS – Variant of Uncertain Significance – nghĩa là khoa học hiện chưa đủ dữ liệu để xác định ý nghĩa của biến thể.

Một VUS không được xem là nguyên nhân gây bất thường thai và không được diễn giải tương đương một biến thể gây bệnh. Trong một số trường hợp, kết quả cần được:

• • Đối chiếu lại với kiểu hình siêu âm
  • Kiểm tra cha mẹ
  • Đánh giá cơ chế di truyền
  • Theo dõi sự cập nhật của cơ sở dữ liệu di truyền

Đây là một trong những lý do ISPD nhấn mạnh tư vấn trước và sau xét nghiệm khi thực hiện sequencing trước sinh. SMFM Publications

WES có phát hiện tất cả bệnh di truyền không?

Không. Một kết quả WES âm tính không đồng nghĩa thai chắc chắn không mắc bệnh di truyền.

Tùy nền tảng xét nghiệm, WES có thể bỏ sót:

• • Một số mất đoạn hoặc lặp đoạn lớn
  • Chuyển đoạn và đảo đoạn cân bằng
  • Một số biến thể cấu trúc phức tạp
  • Đột biến nằm sâu trong intron hoặc vùng điều hòa ngoài exon
  • Một số rối loạn methyl hóa và imprinting
  • Các bệnh do lặp đoạn nucleotide
  • Một số biến thể ty thể nếu xét nghiệm không bao gồm hệ gen ty thể
  • Khảm tỷ lệ thấp
  • Những gen chưa được khoa học xác định liên quan bệnh

Vì vậy, CMA bình thường + WES bình thường vẫn không thể loại trừ 100% nguyên nhân di truyền.

WES có thể phát hiện thông tin ngoài bất thường của thai không?

Có thể. Khi phân tích hàng nghìn gen, xét nghiệm có khả năng phát hiện những thông tin không phải mục tiêu ban đầu, chẳng hạn:

• • Biến thể liên quan một bệnh khác ở thai
  • Biến thể được di truyền từ cha hoặc mẹ
  • Một số phát hiện thứ phát có ý nghĩa sức khỏe đối với cha mẹ

Việc có báo cáo các phát hiện này hay không phụ thuộc chính sách của phòng xét nghiệm, loại xét nghiệm và nội dung đồng thuận trước xét nghiệm.

Người bệnh cần được tư vấn trước về phạm vi kết quả muốn nhận và khả năng xuất hiện thông tin ngoài dự kiến. SMFM Publications

WES bao lâu có kết quả?

Thời gian phụ thuộc vào phòng xét nghiệm, phương pháp singleton hay trio và mức độ phức tạp của kết quả.

Trong các nghiên cứu về WES trước sinh, thời gian trả kết quả trung vị khoảng 20 ngày, nhưng dao động rất rộng giữa các hệ thống xét nghiệm. PubMed Central (PMC)

Trong thực hành, nhiều phòng xét nghiệm có thể trả kết quả trong khoảng 2–4 tuần, nhưng đây không phải thời hạn cố định.

Một số trường hợp cần lâu hơn nếu:

• • Phát hiện biến thể cần xác minh
  • Cần xét nghiệm Sanger cha mẹ
  • Cần hội chẩn kiểu hình – kiểu gen
  • Cần phân tích bổ sung

Do quyết định trong thai kỳ thường bị giới hạn bởi thời gian, vấn đề thời gian trả kết quả cần được trao đổi trước khi thực hiện.

CMA bình thường thì có nên làm WES ngay không?

Không phải lúc nào cũng cần. Giá trị của WES cao nhất khi có kiểu hình thai đủ rõ để nghi ngờ bệnh đơn gen.

Ví dụ, bằng chứng hiện tại cho thấy hiệu suất chẩn đoán bổ sung của WES có thể rất cao ở một số nhóm dị tật xương, trong khi rất thấp đối với một số dấu hiệu đơn độc như tăng NT khi không có bất thường cấu trúc khác. PubMed

Do đó, quyết định thực hiện WES nên dựa trên:

• • Siêu âm hình thái chi tiết
  • CMA/karyotype
  • Tiền sử gia đình
  • Kiểu hình của thai
  • Nguy cơ bệnh đơn gen
  • Khả năng kết quả làm thay đổi tư vấn hoặc xử trí

Hai trường hợp WES trước sinh được báo cáo tại Việt Nam

Trường hợp 1: Bất thường não phức tạp và hội chứng Opitz–Kaveggia

Một báo cáo năm 2026 từ nhóm tác giả tại Việt Nam mô tả thai 22–26 tuần có nhiều bất thường thần kinh trên siêu âm và MRI, bao gồm:

• • Giãn não thất hai bên
  • Thiểu sản thể chai
  • Không quan sát được vách trong suốt
  • Rãnh Sylvius kém phát triển
  • Tiểu não nhỏ

Giải trình tự exome trên tế bào nước ối nuôi cấy phát hiện biến thể gây bệnh MED12:c.2881C>T ở trạng thái bán hợp tử, từ đó xác định chẩn đoán hội chứng Opitz–Kaveggia (FG syndrome). Journal of 108

Ý nghĩa: Những bất thường não trên siêu âm giúp định hướng kiểu hình, nhưng xét nghiệm exome giúp xác định một nguyên nhân đơn gen cụ thể, từ đó hỗ trợ tiên lượng và tư vấn nguy cơ tái mắc cho gia đình.

Trường hợp 2: Hai thai kỳ liên tiếp bị phù thai

Nguyễn Thị Sim và cộng sự báo cáo năm 2024 một gia đình có hai thai kỳ liên tiếp bị phù thai và tràn dịch đa màng.

Phân tích di truyền trên mẫu nước ối phát hiện thai mang hai biến thể GUSB c.1325C>T và c.1843C>T. Xét nghiệm cha mẹ cho thấy mỗi người mang một biến thể khác nhau và truyền cho thai. Mẫu lưu của thai kỳ trước cũng mang hai biến thể tương tự. Vietnam Medical Journal

Kết quả hướng đến Mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome) – một bệnh di truyền lặn do thiếu β-glucuronidase có thể biểu hiện trước sinh bằng phù thai nặng. Báo cáo này được công bố trên Tạp chí Y học Việt Nam năm 2024. Vietnam Medical Journal

Ý nghĩa: Khi một bất thường nặng như phù thai tái diễn nhưng nguyên nhân thông thường không giải thích được, xét nghiệm exome có thể giúp phát hiện một bệnh chuyển hóa đơn gen hiếm và đặc biệt quan trọng cho tư vấn những lần mang thai tiếp theo.

Tài liệu tham khảo

1. International Society for Prenatal Diagnosis. Updated Position Statement on the use of genome-wide sequencing for prenatal diagnosis, 2022; được SMFM endorsement. SMFM Publications
2. Mellis R, et al. Diagnostic yield of exome sequencing for prenatal diagnosis of fetal structural anomalies: a systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn. 2022;42:662–685. DOI: 10.1002/pd.6115. PubMed
3. Pauta M, et al. Diagnostic yield of exome sequencing in fetuses with multisystem malformations: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2022;59:715–722. DOI: 10.1002/uog.24862. PubMed
4. Cao Xuân Long và cs. Thai nhi bất thường não phức tạp được chẩn đoán mắc hội chứng Opitz-Kaveggia do biến thể gây bệnh gen MED12: báo cáo ca bệnh đầu tiên tại Việt Nam. Journal of 108 – Clinical Medicine and Pharmacy. 2026;21(7). DOI: 10.52389/ydls.v21i7.3132. Journal of 108
5. Nguyễn Thị Sim và cs. Báo cáo một trường hợp lần đầu tiên phát hiện tại Việt Nam: phù thai liên tiếp do đột biến gen GUSB. Tạp chí Y học Việt Nam. 2024;544(3). DOI: 10.51298/vmj.v544i3.12051. Vietnam Medical Journal

Chia sẻ: